코로나19 신약 재창출이 가능하려면: 약물 재창출(Drug Repositioning)이란 이미 시판되어 안전성이 입증된 약물이나, 안전성은 있지만 효능이 충분히 입증되지 않아 허가받지 못한 약물을 대상으로 새로운 대상 질환을 확인하는 신약 개발 방법입니다. 비록 약물 자체는 새로운 것이 아니지만, 새로운 의약 용도를 발견한 것은 의학적으로 큰 의미가 있기 때문에 대부분의 국가에서 특허 보호의 대상이 됩니다. 다만, 특허출원 전에 이미 알려진 약물의 기능으로부터 새로운 용도를 쉽게 도출할 수 있는지, 즉 진보성이 인정되는지 여부가 심사에서 문제될 가능성이 높습니다.

최근 선고된 특허법원은 판결은, 코로나19 신약 재창출 특허의 진보성을 정면으로 다루고 있습니다(특허법원 2022. 11. 23. 선고 2021허5174 판결). 대한민국 질병관리청 소속 발명자들은, 에스트로겐 수용체 조절제인 랄록시펜의 약물 재창출을 통해 코로나19 항바이러스제를 개발하고자 하였습니다. 랄록시펜은 여성 골다공증과 유방암 치료 효과는 알려져있었지만, 코로나19 치료 효능이 in vitro나 in vivo 수준에서 알려진 적은 없었습니다. 발명자들은 코로나19 환자의 SARS-CoV-2 바이러스를 Vero E6 세포에 감염시킨 후 WST assay, qRT-PCR, plaque assay 등을 통해 랄록시펜의 항바이러스 활성을 확인하고, 특허출원을 하였습니다. 이에 특허 심사관은 랄록시펜의 SARS-CoV-2 치료제 가능성을 시사하는 in silico 분석 결과가 실린 선행논문을 제시하면서 진보성이 부정된다고 보았습니다. 출원인이 불복하면서 결국 특허법원에서 재판이 이루어졌습니다.

위 선행논문에는 SARS-CoV-2 감염과 관련된 전사 시그니처를 역전할 가능성이 있는 76종의 약물을 상관관계 매핑(connectivity mapping)을 통해 우선 선별한 후, 분자 도킹 분석을 통해 SARS-CoV-2의 Mpro 및 RdRp 촉매 부위에 결합할 가능성을 점검하였고, 그 결과 랄록시펜 등 7종의 약물이 COVID-19 치료제 시험을 위한 우선순위가 되어야 한다고 결론짓고 있습니다.

이 사건의 쟁점은 in silico로 도출된 의약용도로부터 in vitro로 도출된 의약용도가 쉽게 예측될 수 있는지 여부가 되는데, 결론적으로 특허법원 재판부는 진보성이 부정된다고 판단하였으며 선행논문에서 사용된 상관표시 매핑 방법과 분자 도킹 분석법이 이미 다양한 의학 영역에서 재창출 후보 물질 선별에 사용되어 온 점을 근거로 들었습니다. 출원인은 in silco로 유효성이 예측된 약물이라 하더라도 in vitro에서 유효 약물로 재현될 가능성은 매우 낮다는 취지로 항변하였으나, 재판부는 “약물재창출 분야에서 전임상시험으로 in silico, in vitro, in vivo가 모두 활발히 사용되고 있고, 위 세 가지 방법을 전부 또는 일부만 사용할지는 개발자가 임의로 선택할 수 있는 사항에 불과하며, 각 방법 사이에 약물의 유효성 예측에 우열이 있다고 단정하기 어렵다”는 이유로 위 주장을 배척하였습니다.

포시가 대법원 판결이 시사하는 점: 최근 대법원은 아스트라제네카의 당뇨약 포시가를 보호하는 2건의 물질 특허에 대한 최종 판결을 선고하였습니다. 포시가는 SGLT-2 억제제 계열의 당뇨약으로(📺기전별 당뇨약 쉬운 영상), 메트포르민 복합제인 직듀오까지 포함하면  다파글리플로진 함유 의약품은 국내에서만 한 해 1,000억원 가까운 매출을 올리고 있습니다. 때문에 포시가 특허에 대해 2015년부터 엄청난 수의 특허 심판이 제기되었습니다(저도 김앤장 재직시 아스트라제네카팀에서 해당 업무에 참여한 기억이 있습니다).

포시가 제1 물질특허에 대해, 국내 제약사로서는 유일하게 동아에스티가 프로드럭(prodrug) 회피 전략을 시도했습니다. 회피 제품인 다파프로의 주성분은 다파글리플로진포르메이트로, 특허 화합물인 다파글리플로진의 -OH기를 -OC(=O)H기로 단순 치환한 유도체입니다. 이 유도체 화합물은 체내에 투여되고 난 후에는 효소 작용에 의해 정확히 다파글리플로진과 동일한 약효를 발휘하기 때문에, 균등관계로 인한 특허침해로 볼 여지가 충분히 있었습니다. 하지만 어쨋든 특허 청구항에 문언적으로 속하지 않는데다가, 최초 청구항에 있던 “prodrug ester”라는 표현을 특허권자가 삭제한 점 때문에 논란이 있었습니다. 일반적으로 심사 과정에서 청구범위를 축소할 경우 해당 권리를 포기하였다는 의사로 추정되는데(이른바 의식적 제외 법리), 다파글리플로진포르메이트는 다파글리프로진의 prodrug ester에 해당하기 때문입니다. 

결론적으로, 1심인 특허심판원(침해 아님)과 2심인 특허법원(침해 맞음)은 정반대의 판단을 내렸고, 지난주 2월 2일 대법원은 최종적으로 권리범위에 속한다(침해 맞음)고 판단하였습니다. 그러나 5년에 걸친 긴 심리 과정이 지났고 해당 특허가 올해 4월 만료되기 때문에 동아에스티의 회피 제품 판매에는 실질적인 영향이 없을 것으로 보입니다.

특허 명세서 작성시 청구범위 설계는 향후 권리행사에 매우 중요합니다. 최적의 권리행사가 가능한 "황금 비율"을 구현하기 위해서는 변리사의 기예(art)와 발명자와의 긴밀한 협의가 모두 중요합니다.

국산 신약 특허장벽에 대한 도전과 방어: 과거 의약품 특허 분쟁은 주로 글로벌 제약사(신약) vs. 국내 제약사(복제약) 구도였습니다. 하지만 2010년 이후에는 국산 신약을 둘러싼 국내 제약사들의 특허분쟁도 활발히 일어나고 있습니다.

1. 듀카브정 (혈압약): 듀카브정은 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)인 피마사르탄과 칼슘채널 차단제인 암로디핀의 복합제로, 보령제약의 대표 신약 라인업입니다. 보령제약은 피마사르탄 단일제(카나브정) 외에 다수의 복합제(듀카브정, 듀카로정, 아카브정, 투베로정 등) 제품군을 보유하고 있으며 작년에 총 1,300억원 이상의 매출을 거두었습니다(📰관련기사). 많은 국내 제약사들이 복제약 출시에 눈독을 들이고 있으나, 견고한 특허 장벽으로 쉽지 않은 상황입니다. 핵심 성분인 피마사르탄 물질 특허는 올해 2월로 만료되지만, 후속 조성물 특허가 2031년까지 살아있기 때문입니다. 지난 1월 30일, 특허심판원은 위 조성물 특허에 대해 국내 6개 제약사들이 제기한 무효심판을 기각하여, 철옹성 같은 특허 장벽을 재확인시켜주었습니다.

3. 케이캡정 (위장약): 케이캡정은 HK이노앤(구 CJ헬스케어)의 위식도역류질환 치료제로, 2019년 출시 후 3년만에 연매출 1,000억원의 엄청난 처방을 거두고 있습니다. 주성분인 테고프라잔은 P-CAB (potassium-competitive acid blocker) 계열 약물로서, 위산 생성을 담당하는 H+/K+ ATPase에 경쟁적으로 결합하여 위산 분비를 조절합니다. 오메프라졸 등 종래의 PPI(proton pump inhibitor) 대비 빠른 약효 발현이 가능하기 때문에, 대웅제약, 제일약품, 일동제약 등 다수 국내 제약사에서도 P-CAB 계열 위장약을 출시하거나 출시할 예정에 있습니다. 케이캡에 대한 특허는 물질특허, 결정형 특허 등 다수가 있는데, 결정형 특허에 대해서는 이미 역대급 규모의 특허심판이 제기되어 있습니다. 지난 1월 26일에는 물질 특허에 대해서도 회피 심판이 제기되었네요. 특허권 존속기간 연장을 통해 총 1,723일이 연장되었는데, 해당 기간에 대해서는 특허권 효력이 없다는 것이 요지입니다(📰관련기사).